Teknologian kehitys suoristaa mutkia harvinaisten sairauksien geenitutkimuksessa

Geneettisten tekniikoiden kehitys on tehnyt mahdolliseksi yleisten kansantautien alttiusgeenien tehokkaan tutkimisen, vaikkakaan hurjimmat visiot eivät vielä olekaan toteutuneet. Teknologinen kehitys on avannut uusia mahdollisuuksia myös harvinaisten geneettisten sairauksien tutkimiseen. Hyvä esimerkki tästä on Nature Geneticsissä julkaistu uusi tutkimus, jossa paikannettiin Miller-oireyhtymää aiheuttava geeni.

Perinteisesti harvinaisten geneettisten sairauksien mutaatioiden paikantaminen on alkanut siten, että sairauden aiheuttavan geenin paikka perimässä on pyritty paikantamaan tilastollisten geenikartoitusmenetelmien avulla (esim. kytkentäanalyysi). Tämän jälkeen rajoitetulla alueella olevia kandidaattigeenejä on sekvensoitu mutaatioiden paikantamiseksi. Miller-oireyhtymän geenitaustan selvittäneessä tutkimuksessa kiehtovaa oli lähestymistavan suoraviivaisuus: sen sijaan että tutkimusryhmä olisi turvautunut perinteiseen kytkentäanalyysiin, he päättivät sekvensoida neljältä Miller-potilaalta kaikki perimän proteiinia koodaavat alueet eli eksonit. Tämän jälkeen tutkijat listasivat kaikki sellaiset geneettiset variaatiot, jotka saattaisivat aiheuttaa muutoksia proteiinin toimintaan (aminohappoa tai silmukointia muuttavat geenimuodot sekä insertiot/deleetiot). Näitä verrattiin aiemmin tunnettuihin tietokannoista löytyviin geneettisiin variaatioihin, jotta nämä väestössä yleisesti tunnetut geenimuodot voitiin sulkea pois. Lisäksi tutkijat arvioivat bioinformatiikan menetelmin löydettyjen geenimuutosten todennäköistä vaikutusta proteiinien rakenteeseen sekä toimintaan ja tämän analyysin perusteella harmittomat geenimuutokset suljettiin edelleen pois. Näiden siivoustoimenpiteiden jälkeen ainoastaan DHODH-geenistä löydetyt mutaatiot sopivat Miller-oireyhtymän oletettuun resessiiviseen periytymismalliin. Kaiken kaikkiaan neljältä potilaalta löytyi kuusi harvinaista DHODH-geenin toimintaan vaikuttavaa mutaatiota. DHODH-geenin mutaatioiden voitiin siis todeta olevan Miller-oireyhtymän taustalla.

Edellä kuvattu strategia on hyödyllinen etenkin erittäin harvinaisten sairauksien geneettisen taustan selvittämisessä. Perinteiset geenikartoitusmenetelmät ovat nimittäin riippuvaisia perheaineistoista, joissa on kaksi tai useampia sairaita perheenjäseniä. Suoraan sekvensointiin perustuvassa lähestymistavassa tällaista vaatimusta ei ole. Lisäksi vakavien monogeenisten sairauksien osalta on oletettavaa että syy löytyy merkittävästi proteiinin toimintaa tai rakennetta häiritsevästä mutaatiosta. Näin tässäkin tutkimuksessa voitiin keskittyä ainoastaan proteiinia koodaavien alueiden sekvensointiin, sen sijaan että potilaiden koko perimä olisi analysoitu.

Tutkimuksessa tehtiin myös erittäin mielenkiintoinen sivuhavainto. Tutkimuksessa mukana olleista neljästä potilaasta kaksi oli sisaruksia, joilla esiintyi toistuvasti erilaisia infektioita. Tämä havainto oli askarruttanut kliinikoita, sillä ei tiedetty onko tämä esimerkiksi Miller-oireyhtymän harvinainen oire vai täysin tästä sairaudesta riippumaton oire. Sekvensoinneissa sisaruksilta löytyi mutaatio myös DNAH5-geenistä, jonka tiedetään altistavan hengitysteiden bakteeri-infektioille. Tämä oire oli siis täysin Miller-oireyhtymästä riippumaton. Löydös antaa kuitenkin viitteitä tulevasta lääketieteen kehityksestä. Jatkossa tulee olemaan yhä yleisempää että potilaan koko perimä tunnetaan, jolloin joihinkin oireisiin ja sairauksiin voidaan hakea syitä suoraan geneettisestä tiedosta. Tämän ns. henkilökohtaisen lääketieteen odotetaan olevan yksi keskeisiä lääketiedettä muuttavista aloista tulevaisuudessa.

Syöpägenomeja sekvensoitu

Naturen advance on-line palstalla on julkaistu kaksi tutkimusta, joissa sekvensoitiin kokonaisia syöpägenomeja. Toisessa sekvensoitiin melanooma 43-vuotiaalta mieheltä ja verrattiin tätä hänen valkosolujensa perimään. Toisessa tutkimuksessa sekvensoitiin perimä pienisoluisesta keuhkosyövästä. Yhteistä molemmille syöville on, että vahva karsinogeeninen vaikuttaja tiedetään, eli tupakka pienisoluisessa keuhkosyövässä ja auringonvalo melanoomassa.

Tunnettu tosiseikka on, että kun soluihin kertyy somaattisia mutaatioita, niin syöpä saa jossain vaiheessa alkunsa. Näitä somaattisia mutaatiota on identifioitu viime vuosikymmeninä useita. Aikaisemmin on jo julkaistu leukemian ja rintasyövän genomit. Kunhan the Cancer Genome Atlas Program etenee, niin lisää syöpägenomeja saadaan lähivuosina selvitettyä. Todellinen hyöty sekvensseistä kuitenkin saadaan diagnostiikkaan ja lääkekehitykseen, kun samaa syöpälajia on sekvensoitu useita kymmeniä tai jopa satoja kappaleita.

Nämä kaksi artikkelia paljastivat mielenkiintoisen asian. Pienisoluisesta keuhkosyövästä löytyi 22 910 mutaatiota ja vastaavasti melanoomasta 33 345. Ulkopuoliset karsinogeenit aiheuttavat mutaatioita perimään pikkuhiljaa, mutta jossain vaiheessa käy huono tuuri ja mutaatio osuu onkogeeniin. Mutaatioista suhteellisesti suurempi osa oli koodaavan alueen ulkopuolella, joten solujen korjausmekanismit suojelevat kohdennetusti tärkeitä koodaavia alueita. Keuhkosyöpätiimi arvioi, että 15 poltettua tupakkaa aiheuttaa keskimäärin yhden mutaation.